약물 대사에는 두 가지 중요한 효과가 있습니다. 즉, 1. 약물이 더 친수성친수성이기 때문에 지용성이 낮은 대사산물은 신세뇨관에서 잘 흡수되지 않아 신장에서 배설이 촉진된다. 2 대사산물은 일반적으로 모물질보다 높습니다. 활동성이 낮다. 그러나 반드시 그런 것은 아닙니다. 때로는 대사산물이 원래 약물과 동일한(또는 더 많은) 활동을 합니다. 예를 들어, 디아제팜(항불안제)은 둘 다 활성인 노르디아제팜과 옥사제팜으로 대사됩니다. 전구약물비활성이며 신체에서 활성 약물로 대사됩니다. 예를 들어, 레보도파(파킨슨병 치료에 사용되는 약물)는 도파민으로 대사되는 반면 항고혈압 약물인 메틸도파는 알파-메틸-이노레피네프린으로 대사됩니다.
간간은 약물 대사에 관여하는 주요 기관이며 두 가지 일반적인 반응을 수행합니다.
1단계 대응(1단계 반응) 작용기(예: -OH, -NH2, -SH)를 도입하거나 노출하여 약물을 극성화합니다.
높은 대사산물로 생체 내에서 변화하는 반응입니다.
산화(산화)는 가장 일반적인 반응인 혼합 기능 산화 효소(사이토크롬 P-450s)는 중요한 효소 군에 의해 수행됩니다. 이러한 효소 복합체의 기질 특이성은 매우 낮아 많은 유형의 약물이 산화됩니다. 다른 1상 반응과 마찬가지로, 복구, 가수 분해있다
2단계 반응(2상 반응), 충분히 극성이 아닌 약물 또는 1상 대사산물은 간에서 내인성 화합물로 전환됩니다. 동사 변화(컨쥬게이션) 극성을 증가시킵니다. 일부 약물(위)의 반복 투여는 시토크롬 P-450의 합성을 증가시킵니다.효소 유도, 효소 유도). 이러한 증가는 유도 약물의 대사율을 증가시키고 또한 동일한 효소에 의해 대사되는 다른 약물의 대사를 증가시킨다. 반대로, 약물은 때때로 마이크로솜 효소에 작용합니다. 제어따라서 효소에 의해 대사되는 약물의 효과가 증가한다. 약물 상호 작용 외에도 약물 대사 유전적 요인(약물 유전학), 노령 및 일부 질병, 특히 간을 손상시키는 질병.
약제
2 및 3 약물(예: 갈라민)은 생리학적 pH에서 완전히 이온화되기 때문에 극성이 높습니다. 이러한 약물의 전부는 아니더라도 거의 대사되지 않으며 그 효과의 중단은 주로 신장 배설에 달려 있습니다. 그러나 대부분의 약물은 매우 지용성이며 종종 단백질에 결합합니다. 단백질 결합 약물은 사구체에서 걸러지지 않고 자유 약물은 신세뇨관의 혈액으로 확산됩니다.
약물이 되기 쉽기 때문에 이러한 약물의 제거가 신장에만 의존하면 매우 장기적인 영향을 미칩니다. 일반적으로 약물은 신장에서 더 쉽게 제거됩니다. 고극성 화합물로 대사됨.
간
약물 대사의 주요 기관은 간이지만 위장관 및 폐와 같은 다른 기관도 중요한 대사 활동을 합니다. 경구 투여된 약물은 일반적으로 소장에서 흡수되고 문맥계로 들어가며 주로 간에서 대사됩니다(예: 리그노카인, 모르핀, 프로프라놀롤). 이것을 1차 통과 대사라고 합니다. 이 용어는 간 대사에만 국한되지 않습니다. 예를 들어 클로르프로마진은 간보다 소장에서 더 많이 대사됩니다.
1상 반응
가장 일반적인 반응은 산화입니다. 상대적으로 흔하지는 않지만 다른 환원성 가수분해 반응이 있습니다.
Microsomal 혼화성 산화 효소 시스템(Microsomal Mixed Function Oxidase System), 약물 대사를 수행하는 대부분의 효소는 조직이 균질화될 때 소포를 형성하는 매끄러운 소포체에 존재합니다. 이 소포체는 분획 원심분리로 분리할 수 있으며 마이크로솜이라고 합니다. NADPH(환원형), 산소 및 두 가지 주요 효소가 마이크로솜 약물 산화에 관여합니다. 사이토크롬 P-450은 많은 수의 동종효소에 존재하며 때로는 중첩되지만 기질 특이성이 다릅니다.
2단계 반응
이 반응은 일반적으로 간에서 발생하며 약물 또는 1상 대사산물의 내인성 물질에 영향을 미칩니다. 대부분의 연결은
일반적으로 신장을 통해 쉽게 배설되는 활성이 낮은 극성 분자입니다.
약물 대사에 영향을 미치는 요인
효소 유도(효소 유도). 일부 약물(예: 페노바르비톤, 카르바마제핀, 에탄올, 특히 리팜피신)과 오염 물질(담배 연기의 다환식 탄화수소 화합물)은 약물을 대사하는 효소의 활동을 증가시킵니다. 관련된 메커니즘은 불분명하지만 이러한 화학 물질은 특정 DNA 서열에 어떤 식으로든 영향을 미치고 일반적으로 시토크롬 P-450 하위 유형 마이크로솜 효소인 해당 효소의 생산에서 ‘스위치’를 유발합니다. B. 간 알코올 탈수소효소는 세포질이다.
효소 억제(효소 억제)는 원치 않는 약물 상호 작용을 일으킬 수 있습니다. 이 효과는 억제 약물이 억제 약물과 경쟁하기에 충분한 농도에 도달하면 발생하기 때문에 관련 효소의 유도보다 훨씬 빠르게 발생하는 경향이 있습니다. 약물은 다양한 형태의 시토크롬 P-450을 억제할 수 있으므로 특정 동종효소에 의해 대사되는 약물의 대사에 영향을 미칠 수 있습니다. 시메티딘은 페니토인, 와파린 및 테오필린을 포함하여 잠재적으로 독성이 있는 여러 약물의 대사를 억제합니다. 에리스로마이신은 시토크롬 P-450을 억제합니다. 따라서 테오필린, 와파린, 카르바마제핀 및 디곡신의 활동을 증가시킵니다.
유전적 다형성(유전적 다형성). 유전적 결정 요인이 약물의 효과에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 연구를 약물유전학이라고 합니다. 약물에 대한 반응은 개와 인간에서 다르며, 그러한 변화는 일반적으로 분포가 가우시안이기 때문에 그러한 반응의 결정요인은 다인자적이라고 믿어집니다. 그러나 일부 약물 반응은 불연속적인 변이를 나타내며, 이 경우 인구는 둘 이상의 그룹으로 나뉘며 단일 유전자 다형성을 시사합니다. 다형성의 중요한 예는 데브리소퀸의 하이드록실화입니다. 인구의 약 8%는 하이드록실레이터가 부족하여 상당한 간 대사를 겪는 프로프라놀롤 및 메토프롤롤과 같은 약물에 대해 과장되고 장기간 반응을 보입니다.
약물 아세틸화 효소. 간 노아세틸라제는 유전적 다형성을 나타낸다. 인구의 약 절반이 이소니아지드(항결핵제)를 빠르게 아세틸화하고 나머지 절반은 천천히 아세틸화합니다. 느린 아세틸화는 상염색체 열성 유전자에 의해 발생하며 간에서 N-아세틸라제의 양이 적습니다. 느린 아세틸화제는 약물을 축적하는 경향이 있고 부작용을 경험하는 경향이 있습니다. 다른 약물(예: 하이드랄라진)의 아세틸화에서도 다형성이 발견되었습니다.
혈장 위성 콜린에스테라아제(plasma pseudocholinesterase). 효소는 한 곳에 4개의 다른 유전자를 가지고 있습니다. 드물게(<1:2500) 이 효소의 비정형성이 있으며 석사메토늄(신경근 차단제로 잘 사용됨)의 효과가 지속됩니다.
시간을 약 6분에서 2시간 이상으로 늘립니다.
나이. Microsomal 간 효소 및 신장 메커니즘은 신생아, 특히 미숙아에서 감소합니다. 그들은 생후 첫 4주 동안 빠르게 발달합니다. 어린이를 위한 칼로리를 계산하는 방법에는 여러 가지가 있습니다(버티시 국가 공식 문서 참조).
노인에서는 간 약물 대사가 감소하지만 일반적으로 신장 기능 장애가 더 중요합니다. 65세가 되면 사구체 여과율(GFR)이 30% 감소합니다. 매년 12%씩 감소합니다(세포 손실 및 신장 혈류 감소로 인해). 마찬가지로, 노인들은 젊은 사람들보다 많은 약물(예: 오피오이드, 벤조디아제핀, 항우울제)을 더 적은 용량으로 필요로 합니다. 특히 노인들은 (뇌의 알려지지 않은 변화를 통해) 중추 신경계에 작용하는 이러한 약물에 매우 취약합니다.
대사 및 약물 독성
때때로, 약물 대사의 반응성 대사산물은 여러 기관, 특히 간에 독성을 일으킵니다. 널리 사용되는 약한 진통제인 파라세타몰은 일반적으로 글루쿠론산과 황산염에 접합됩니다. 그러나, 이들의 혼입 과정은 고용량에서 포화 상태가 되고 약물은 이후에 글루타티온과 혼입됩니다. 글루타티온이 고갈되면 반응성 및 잠재적으로 치명적인 간독성 대사 산물이 축적됩니다. Paracetamol은 “해독제”를 사용할 수 있는 몇 안 되는 중독 중 하나입니다. 그 해독제는 N-아세틸시스테인으로 반응성 중간체의 대사를 위해 -SH 그룹을 제공합니다.